99re久久这里只有精品6,视频一区二区三区在线观看,亚洲另类欧美日韩,国产黄色网站导航,影音先锋电影资源网站,最新AV无码在线观看,日本色短视频在线,不卡无在线一区二区三区观

膽固醇是一類非常重要的脂質疏水小分子，具有重要的生理功能。膽固醇代謝異常與代謝性疾病、神經系統疾病和腫瘤具有密切關系。在過去200多年的歷史中，圍繞膽固醇的眾多科學研究獲得了諾貝爾獎；同時，針對膽固醇調控途徑的多種藥物研發和應用涵蓋了人類醫學研究與健康管理的多個領域，具有廣泛而持久的市場前景。

膽固醇是動物組織和細胞不可或缺的生命物質

膽固醇是一種非常重要的生命物質，十八世紀晚期，由法國和德國的醫生在膽石中發現。1816年，化學家Michel-Eugène Chevreul將其命名為cholesterine，源自希臘文中的chole(膽汁)和stereos(固體)，取“固體膽汁”之意；其后研究發現其結構含羥基,故加以“-ol”結尾,就有了”Cholesterol”這個命名，沿用至今。

研究發現膽固醇不僅存在于膽石，更廣泛存在于人和脊椎動物的所有器官，占人體總重的0.2％，以神經系統、大腦、脊髓、肝臟、腎臟及皮膚含量更為豐富。膽固醇在動物組織和細胞中承擔不可或缺的重要角色。

· 膽固醇是細胞膜的重要組成部分，維持膜的完整性，調節膜的流動性和相變，調控細胞與細胞間的相互作用以及細胞內外的物質交換和信號交流。

· 膽固醇是機體合成膽汁酸，維生素D以及類固醇激素（如腎上腺激素和性激素等）的前體。

· 膽固醇參與細胞內許多重要的信號轉導途徑，對胚胎發育和腫瘤發生具有重要的調控作用。

膽固醇與人類疾病關系密切

膽固醇代謝異常與多種疾病相關。如血液膽固醇水平過高引起高膽固醇血癥， 高膽固醇血癥與動脈粥樣硬化、血栓、膽結石、脂肪性肝病、冠心病和腦卒中等具有密切關系。同時，研究表明膽固醇代謝異常與神經系統疾病和腫瘤也具有密切關系。

· 1904年德國病理學家Felix Marchand在動脈硬化斑塊內觀察到粥樣脂質，正式提出“動脈粥樣硬化（atheroslerosis）”。

· 1910年德國化學家Adolf Windaus發現動脈粥樣硬化病變中膽固醇含量高于正常人20倍以上，推測其升高是動脈粥樣硬化的重要原因。

· 1913年俄國病理學家Nikolai N. Anichkov用膽固醇飼料喂養家兔，成功誘導動脈粥樣硬化表型，明確了膽固醇在血管疾病中的危害。

· Grigaut（1910）和Autenrieth（1914 ）發明了血液和組織膽固醇測定方法，自此科學家圍繞膽固醇在臨床疾病中的作用和機制開展系統性研究。

· 1939年，挪威醫生Carl Müller在人群調查中發現會引起腦血栓和心臟病的家族性高膽固醇血癥(familhvpercholesterolemia， FH)。

· 1955年美國營養學家Ancel Keys主導了大規模流行病學研究，證實了膳食膽固醇與心血管疾病發病率顯著相關。

· 1970年，美國科學家Michael Brown 和 Joseph Goldstein分離LDLR，證明LDLR缺失導致機體無法從血液中清除膽固醇，揭示了家族性高膽固醇血癥的遺傳原因。

· 1994年Larry Sparks 等發現高膽固醇飲食會增加兔腦組織中Aβ沉積，膽固醇可能是阿爾茨海默病(Alzheimer's disease, AD)的潛在病因，隨后20年，基于流行病學以及基礎醫學研究不斷提示高膽固醇與AD相關聯。

· 20世紀初期，科學界開始關注腫瘤和膽固醇的關聯，科學研究逐步表明膽固醇與腫瘤發生、轉移和腫瘤免疫密切相關，調控膽固醇成為潛在的腫瘤的治療手段。

膽固醇與諾貝爾獎

膽固醇的研究跨越數世紀，歷時數百年，極大的推動并影響人類科學研究和醫學健康的發展。科學家因膽固醇的研究獲得了多項諾貝爾化學獎、生理學或醫學獎。

· 德國化學家Adolf Windaus圍繞甾體化合物進行開創性研究，揭示了膽固醇的結構，以及甾醇類化合物與維生素的關系，獲1928年諾貝爾化學獎。

· 德國化學家Heinrich  Otto Wieland成功提取膽汁酸并揭示了其與膽固醇之間的關系，初步確定了膽汁酸的化學結構。獲得1927年諾貝爾化學獎。

· Dorothy Mary Crowfoot Hodgkin等運用X射線衍射的方法研究甾體化合物，隨后確定了維生素D和碘化膽固醇的化學結構，獲1964年諾貝爾化學獎。

· Adolf Frederick Johann Butenandt等人成功分離了性激素并確定了其與膽固醇的關系，獲1939年諾貝爾化學獎。

· 德裔美籍生化學家Konrad Emil Bloch等利用同位素示蹤方法研究膽固醇的合成途徑，其工作揭示了膽固醇的生物合成途徑，為人類靶向調控膽固醇，提供了對抗心血管疾病的有效靶點。獲1964年的諾貝爾生理學或醫學獎。  

· 美國科學家Joseph Goldstein和Michael Brown 研究證實了低密度脂蛋白受體（LDLR）介導了膽固醇從血液向細胞轉運。LDLR表達或功能異常引起血液膽固醇堆積，導致血管硬化和心臟病。該研究揭示了家族性高膽固醇血癥的病因，為治療動脈粥樣硬化心血管疾病開拓了全新思路。獲1985年諾貝爾生理學或醫學獎。

降膽固醇藥物研發現狀

傳統的降膽固醇藥物主要包括他汀、膽酸螯合劑、膽固醇吸收抑制劑等。近年來，隨著PCSK9等新型靶標出現，以及新型研發手段的應用，新型抗膽固醇藥物進行人們視線。

· 1978年，他汀上市。該藥物競爭性抑制HMGCR使膽固醇合成減少；同時使LDLR活性提高,加速降低血液低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平，是臨床上應用最廣泛的降膽固醇藥物。但是他汀耐藥性和毒副作用是困擾治療效果的重要因素，極大限制了他汀的治療效果和適用人群。

· 2002年，依折麥布上市。該藥物選擇性抑制小腸膽固醇轉運蛋白，有效減少腸道膽固醇吸收，降低血液和肝臟膽固醇水平。 該藥物通常與他汀聯用，同時在部分人群中治療效果有限。

· 2015年和2020年，前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（PCSK-9）的單克隆抗體和siRNA藥物先后上市。該類藥物通過增強LDLR對血液LDL的清除，有效降低血液膽固醇水平。但是PCSK9單抗藥物需與他汀聯用，而且由于監管機構對疾病安全性考量，保險公司對其限定患病人群，藥物上市以來價格較高，限制了其臨床應用范圍。

· 2020年，Bempedoic acid上市。該藥物競爭抑制檸檬酸裂解酶（ACL），抑制膽固醇的合成，降低LDL-C。2021年，Evinacumab上市。該藥物為血管生成素樣3（ANGPTL3）的單克隆抗體，ANGPTL3功能抑制與血漿甘油三酯和LDL-C水平降低有關。新型藥物的臨床表現和市場前景還有待觀望。

降膽固醇新藥研發前景

· 由于人口老齡化、患病年輕化，對降血脂藥需求也隨即增長;患者診療率低,用藥存量市場潛力大；國內對慢性病的防治工作重視程度不斷加大,促進降血脂藥市場應用需求擴增。膽固醇相關疾病的醫藥市場的規模預計將持續增長。

· 雖然市場上有他汀等多種降脂藥，但是在可以預見的未來，更多的耐藥性會不斷出現，發展新型降脂藥的任務依然任重而道遠。